В центре истории — один из самых известных скептиков детской литературы, переосмысленный в современной анимации. Гринч — не просто злой сосед, а глубоко одинокий интроверт, чья жизненная философия строится на избегании любых проявлений радости и общения. Его мир — это тёмная, уютная, но абсолютно изолированная пещера на вершине горы, куда не проникают ни свет, ни звуки праздничной суеты снизу.
Ларри Дэйли, привычный к ночным приключениям в Музее естественной истории Нью-Йорка, сталкивается с самой серьёзной проблемой. Древнеегипетская золотая пластина Ахкменра, источник магии, оживляющей экспонатов, начинает распадаться. Без неё его верные друзья — теди, римский центурион, ковбой Джеремио и другие — навсегда останутся немыми статуями.
Ларри, теперь счастливый отец, снова оказывается на ночной смене в Музее Естественной истории. Его старые друзья — от доисторического человека до Теодора Рузвельта — живут своей насыщенной жизнью, но спокойствие нарушается. В стенах музея, а точнее, в Смитсоновском институте, появляется новая экспонатка — харизматичная и загадочная женщина, которая мгновенно привлекает внимание Ларри.