Фильм «Дядя Фрэнк» — это трогательная и остроумная дорожная драма с элементами комедии, действие которой разворачивается в 1973 году. Молодая студентка Бет, выросшая в прогрессивном Манхэттене, вместе со своим дядей Фрэнком, интеллектуалом и геем, живущим в Нью-Йорке, отправляется в родной город Криквилл на похороны отца.
Ларри Хаббарт переживает личную катастрофу, застав свою девушку с другим. Этот удар заставляет его окончательно смириться с ролью одинокого парня, который кажется обреченным на вечную неудачу в личной жизни. Его робкие попытки познакомиться с очаровательной и загадочной Айрис заканчиваются полным безразличием с её стороны, усугубляя его чувство собственной незначительности.
Стивен Хвахрухэр — нейрохирург с мировым именем и невероятно раздутым самомнением. Он прославился революционным методом операций на мозге, позволяющим проводить их без единого капли крови и, что особенно важно, без сбривания волос. Эта техника приносит ему славу и богатство, но личная жизнь оказывается куда менее успешной.