Действие разворачивается в 1944 году, на пике Второй мировой войны. В американских ВВС всё ещё процветает сегрегация, и чёрным пилотам отводятся лишь второстепенные роли. Капитан Ханнибал Джонс, талантливый и целеустремлённый лётчик, получает шанс возглавить новое подразделение — 332-й истребительный эскадрильи, прозванную «Красными хвостами» из-за окраски своих самолётов.
Фильм переносит зрителя в кабину легендарного американского бомбардировщика B-17 «Летающая крепость», действующего в небесах над Европой в 1943 году. Действие разворачивается на фоне реальных исторических событий — масштабной Сицилийской операции, когда воздушные сражения достигли предельной остроты. Смерть опытного командира экипажа в ходе боевой миссии становится поворотным моментом.
В этом весёлом и экшн-насыщенном продолжении знаменитой франшизы четыре брата-черепахи сталкиваются с новой, ещё более опасной угрозой. Злодей Шредер и его клан Футов вновь устраивают хаос в городе, но их оружием становится таинственное вещество — мутаген. Под его воздействием обычные люди превращаются в ужасающих монстров, угрожая всему Нью-Йорку.