«Очень страшное кино 4» — это откровенная и безжалостная пародия на самые популярные фильмы и тренды середины 2000-х. Сюжет снова вращается вокруг неудачливой журналистки Синди Кэмпбелл, которая, пытаясь начать жизнь с чистого листа, устраивается сиделкой и влюбляется в соседа. Однако её планы на спокойную жизнь рушатся, когда на Землю нападают инопланетяне, прямо из «Войны миров» Спилберга.
В 2004 году в районе Сиэтла необъяснимым образом появляются 4400 человек, которые пропали без вести на протяжении последних шести десятилетий. Все они возвращаются именно в тот день, когда исчезли, сохранив внешность и воспоминания о последних моментах до их таинственного ухода. Ни один из них не постарел, а их тела не несут следов времени.