Фильм «Последняя женщина на Земле» переносит зрителя в апокалиптическую реальность, где случайно возникший вирус быстро и безжалостно убивает всех женщин. Главный герой, Уилл, принимает отчаянное решение: он тайно вывозит свою девушку Эву в специально подготовленную, герметичную квартиру, ставшую для неё одновременно убежищем и тюрьмой.
Школьник Грег Хеффли, известный своим хитроумным, но часто провальным подходом к жизни, придумывает новый план. Чтобы устроиться на долгожданный геймерский ивент, он убеждает родителей отправиться в поездку на юбилей своей 90-летней бабушки, живущей далеко. Однако так называемое «долгое путешествие» на машине превращается в череду абсурдных и забавных ситуаций, которые преследуют всю семью Хеффли.