Ларри, теперь счастливый отец, снова оказывается на ночной смене в Музее Естественной истории. Его старые друзья — от доисторического человека до Теодора Рузвельта — живут своей насыщенной жизнью, но спокойствие нарушается. В стенах музея, а точнее, в Смитсоновском институте, появляется новая экспонатка — харизматичная и загадочная женщина, которая мгновенно привлекает внимание Ларри.
Когда хозяева вынуждены временно оставить питомцев на отдалённом ранчо, три совершенно разных по характеру животные — добрый и решительный ретривер Чанс, гордая и быстрая борзая Шэдоу и осторожная, но крайне находчивая кошка Сэсси — внезапно оказываются в полной изоляции. Случайно услышав разговор соседей, они делают опасный вывод: с их семьёй случилась беда.
Знакомые по множеству приключений маппеты Кермит и Фоззи Bear получают задание от своей газеты расследовать кражу драгоценностей у королевы моды леди Холлидей. Их путь лежит из США в Лондон, где они сталкиваются с хитроумной бандой преступников во главе с братом леди Холлидей, самоуверенным Ники, и тремя коварными манекенщицами.