Действие разворачивается в мрачной вселенной Dead Space, где космос стал ареной чудовищного кошмара. После трагедии с «Исимурой» Земля теряет связь с последним спасательным кораблём «О'Бэннон». Из его экипажа выживают лишь четверо: инженер-механик Нолан Страусс, геолог Ханна Кеннеди, специалист по оружию Алекс Уолш и капитан Роберт Нортон.
